網(wǎng)易新聞 2018-09-13 來源：SME科技故事

這一切，緣起一場(chǎng)詭異的畜牧業(yè)災(zāi)難。閹割和截短牛角等處理，在農(nóng)場(chǎng)中一直都是常規(guī)操作了。動(dòng)物只會(huì)流點(diǎn)血，影響并不大。然而在20世紀(jì)初，美國(guó)北部與加拿大的農(nóng)場(chǎng)主卻為此愁得禿頭。不知道什么原因，牛羊像得了一種怪病——血怎么都止不住。別說是閹割和截角等小手術(shù)了，就是普通外傷自家牛羊也會(huì)流血不止。有部分牛羊甚至傷口都找不到，還是會(huì)莫名其妙地自發(fā)性出血，最后七孔流血而亡。這恐怖的光景，都不知道嚇壞了多少人。

只是當(dāng)時(shí)沒人知道，這場(chǎng)災(zāi)難竟孕育著兩種世紀(jì)名藥：一種是殺遍天下“鼠輩”的王牌耗子藥，另一種則是治療蒼生的抗血凝神藥。不過，與其說這是兩種藥，還不如說是一種藥的兩種用法。因?yàn)槠浔举|(zhì)都是同一個(gè)東西——華法林（Warfarin）。

當(dāng)年還是因有人用老鼠藥自殺沒死成，總統(tǒng)反而被“老鼠藥”救活等巧事。這才使它從“殺鼠”轉(zhuǎn)為“救人”，變成心血管醫(yī)生手中的“王牌武器”。

那么老鼠藥是怎么救人的？想要捋順這前因后果，還得回到那一片狼藉的牧場(chǎng)。這片土地像被詛咒了一樣，各家牛羊紛紛七孔流血地倒下，甚至已發(fā)展成一種流行疾病。當(dāng)時(shí)牧民們就覺察到了，這些流血不止的牛羊都曾吃過發(fā)霉的草木樨（Melilotus officinalis，俗稱甜草）。

這是一種從歐洲引進(jìn)的優(yōu)質(zhì)牧草，營(yíng)養(yǎng)豐富之余還能增加氮含量，培肥地力。但它唯一缺點(diǎn)就是越冬時(shí)，成捆的草木樨容易霉變。

草木樨

大家都懷疑，就是吃了這種霉變牧草才導(dǎo)致牛羊生病的。所以，這種怪病也被稱為甜草?。?/span>SweetClover Disease）。當(dāng)時(shí)的獸醫(yī)病理學(xué)家弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）也建議，不要再讓牲畜吃發(fā)霉腐敗的草干了。然而，醫(yī)生們就是查不出個(gè)所以然，牛羊也沒有表現(xiàn)出任何微生物感染的跡象。

弗蘭克·斯科菲爾德

而看著牛羊倒在一灘沒有凝固的血液中，牧民們更多的還是無奈。那時(shí)正值美國(guó)的經(jīng)濟(jì)大蕭條時(shí)期，這對(duì)牧民來說就是雪上加霜。經(jīng)濟(jì)景氣時(shí)，牧民們才不會(huì)將發(fā)霉的草料喂給動(dòng)物，而是重新?lián)Q上干燥的草料。但在大蕭條的環(huán)境下，人都恨不得吃霉變的食物了，這些變質(zhì)的牧草自然也不會(huì)浪費(fèi)。所以吃腐敗草料后，牲畜的死亡又會(huì)造成更嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失，再次陷入惡性循環(huán)。

美國(guó)經(jīng)濟(jì)大蕭條

終于，一位名叫Ed Carlson的老牧場(chǎng)主坐不住了，他可不允許自己僅有的牛群死得不明不白的。一個(gè)冬日，老牧場(chǎng)主便載著一頭死牛、一桶未凝固的牛血以及一百磅腐敗的草木樨，驅(qū)車200英里來到了威斯康星大學(xué)的生物化學(xué)系。剛好，當(dāng)值的是才30出頭的生化副教授卡爾·林克（Karl Link）。

卡爾·林克

在這之前，他對(duì)“甜草病”的威名就早有耳聞。聽老牧民一把辛酸一把淚地講完來龍去脈，林克對(duì)草木樨的問題也燃起了興趣。只可惜自己并非這方面的專家，對(duì)這位老牧民自然也不會(huì)有什么正面的幫助。偶然望著老牧民離去的無助背影，他還是決定挑起這個(gè)重?fù)?dān)，找出牛羊離奇死亡的原因。

林克教授在威斯康星大學(xué)生化實(shí)驗(yàn)室

不過，這可不是什么易事，他需要從草木樨中一種物質(zhì)一種物質(zhì)地篩選。經(jīng)過6年的不懈努力，1940年林克教授才終于找到了讓牲畜血流不止的元兇。他從這些發(fā)霉的草木樨中，分離出了一種具有抗凝血作用的物質(zhì)——雙香豆素。

左為吃了干燥草料的家兔，右為吃了腐敗草料的家兔

原來，草木樨本身就含有天然香豆素。但香豆素本身是無毒性的，也不具有抗凝血作用。而問題正出自于草木樨腐爛變質(zhì)這一環(huán)節(jié)上。在霉菌的作用下，兩分子單體香豆素會(huì)結(jié)合在一起，氧化為雙香豆素。這種雙香豆素，正是害死大批牲畜的兇手。

香豆素與雙香豆素

原因是雙香豆素分子結(jié)構(gòu)與維生素K相似，會(huì)與其產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。我們都知道，維生素K中的“K”來源于德語Koagulation，意為“凝固”。因它本身就是血液凝固的重要一環(huán)，所以又稱“凝血維生素”。而服用了雙香豆素，將會(huì)干擾維生素K合成凝血因子*的過程，抗凝作用就是這樣起效的。所以當(dāng)雙香豆素進(jìn)入牛羊體內(nèi)時(shí)，一點(diǎn)皮外傷就會(huì)出血不止。

*注：凝血因子是人體內(nèi)存在的一種促進(jìn)血液凝固的物質(zhì)；當(dāng)血管出血時(shí)，凝血途徑激活使得各種凝血因子活化并產(chǎn)生相互作用，最終形成纖維蛋白并和血小板結(jié)合在一起，將血管上的破口填塞阻止出血。

到這里，困擾北美牧區(qū)近20年的牧場(chǎng)迷案也算告一段落了。彼時(shí)，林克教授也已掌握了雙香豆素的人工合成途徑，并為此申請(qǐng)了專利。故事講到這，有些人估計(jì)要猜到結(jié)局了。從此雙香豆素被制成抗凝血藥物沿用至今，林克教授也走上了人生巔峰。且慢，抗凝血?jiǎng)┑穆愤€遠(yuǎn)著，“老鼠藥”的戲份還未開始呢。

獲得專利后，林克的課題組就制備了超過百種抗凝效果強(qiáng)弱不一的類似物。但是無論哪一種都難以應(yīng)用于人體，要么藥效不夠，要么毒性太猛，都不好控制用量。一晃幾年就這么過去了，林克教授也因肺結(jié)核住進(jìn)了療養(yǎng)院。工作雖然停了，但他還是對(duì)這種雙香豆素類物質(zhì)魂?duì)繅?mèng)繞。就算躺在病床上，他也想著如何讓其投入商用?？吹结t(yī)院里猖狂的老鼠，他就產(chǎn)生了這么個(gè)大膽的想法。

既然雙香豆素能讓牛羊七孔流血而亡，何不讓其繼續(xù)充當(dāng)毒藥，例如毒老鼠什么的。當(dāng)年流行的老鼠藥都是氰化物類的，除了藥老鼠能力強(qiáng)以外，毒人的效果也不賴。一旦人類服了這類鼠藥，就等于沒了半條命。用老鼠藥投毒的、自殺的案例數(shù)不勝數(shù)。

此外，劇毒的氰化物雖能迅速殺死老鼠，但也會(huì)引起其他同類的警覺。生性警惕的老鼠一旦發(fā)現(xiàn)吃了某種食物后立即死掉，就不會(huì)再碰這些毒物了。但雙香豆素就能完美解決這個(gè)問題。老鼠服下并不會(huì)暴亡，而是等著慢慢掉血而死。它們?cè)俾斆饕膊荒軐⑼惖乃劳雠c幾天前吃的食物聯(lián)系在一起。

為了增強(qiáng)老鼠藥的毒性，林克出院后便開始對(duì)雙香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。1948年，林克的團(tuán)隊(duì)就制得了一種更強(qiáng)效的抗凝物質(zhì)。于是，這世界上最成功的老鼠藥就誕生了。而為了感謝威斯康星校友基金會(huì)的資助，林克把它命名為華法林（Warfarin）。其中WARF為該基金會(huì)Wisconsin Alumni Research Foundation的首字母；而arin則為香豆素詞尾。

林克教授為Warfarin滅鼠藥作宣傳

作為最暢銷的滅鼠藥，華法林到現(xiàn)在還奮戰(zhàn)在滅鼠第一線。例如我們比較常見的溴敵隆，其原型藥物就是華法林，但因藥效更強(qiáng)而被稱為“超級(jí)華法林”。一般投餌后三周內(nèi)滅鼠率可達(dá)90%以上。華法林殺死的老鼠都不知能繞地球多少圈了，但卻幾乎未造成過人類死亡。

當(dāng)然，只要跟毒扯上點(diǎn)關(guān)系，就總會(huì)有人“圖謀不軌”。1951年，一位絕望的美國(guó)士兵選擇了生吞老鼠藥自殺，而他選擇的便是時(shí)下最暢銷的華法林。然而，連續(xù)幾天都服用了大劑量的華法林，這名士兵還是沒辦法“死透”，只是掉了點(diǎn)血。

不知是幸還是不幸，他很快就被送到醫(yī)院。經(jīng)過輸血與口服維生素K以后，他就活過來了。除了救回一條人命外，這次事件也讓人們意識(shí)到，這種老鼠藥用在人身上還是較為安全的。雖然會(huì)有出血的危險(xiǎn)，但也有可用的解藥。

此外，當(dāng)年臨床上的抗凝血?jiǎng)┮泊蠖嗍歉嗡?。肝素使用起來就有諸多不便，除了必須靜脈注射意外，品質(zhì)控制也是個(gè)問題。然而雙香豆素卻不同，可口服的潛質(zhì)顯然比打針來得輕松，市場(chǎng)一片廣闊。經(jīng)過了三年的臨床試驗(yàn)，1954年華法林終于被正式批準(zhǔn)用于人體。從此，抗凝藥物便翻開了歷史的新篇章。

不過，想要大眾接受這種耗子藥可不是易事。牧場(chǎng)牛羊慘死的狀況還歷歷在目，外加雙香豆素還曾被制成老鼠藥使用。人們自然也留下了“雙香豆素=毒藥”的印象，這讓大眾很難接受其還能救死扶傷。這也是林克教授一直以來都擔(dān)心的問題。

但華法林的命就是這么好。就在大家都對(duì)這種“耗子藥”心存疑慮時(shí)，美國(guó)總統(tǒng)的神助攻就來了。他用自己的肉體之軀為其打了一波好廣告。1955年，艾森豪威爾突發(fā)心梗，美國(guó)人的心一下子被提到了嗓子眼。但幸好總統(tǒng)總算有驚無險(xiǎn)地度過了難關(guān)，而醫(yī)生給他使用的正是華法林。

艾森豪威爾用了都說好

“管他耗子不耗子藥的，總統(tǒng)都敢用了，老百姓還有什么不敢的？”這無疑是華法林最有力的宣傳了，整個(gè)美國(guó)都知道了是這種神藥救了總統(tǒng)一命。從此，華法林逐漸被人們所接受，也拯救了無數(shù)人的性命。

因?yàn)榉梅奖悖弊饔幂^小，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，這種藥一直都是預(yù)防血栓的金標(biāo)準(zhǔn)。它被廣泛用于一些易產(chǎn)生血栓的疾病，如房顫、心跳不規(guī)律、人工心臟瓣膜置換術(shù)后、腦卒中再發(fā)、深靜脈血栓和肺栓塞等。直到現(xiàn)在，華法林仍是臨床抗凝治療的基礎(chǔ)性藥物，是心血管醫(yī)生手中的“王牌藥物”。

*參考資料

Karl Paul Link. The Discovery of Dicumaroland Its Sequels. 1959

Douglas Wardrop ?David Keeling. The storyof the discovery of heparin and warfarin.20080.4.22

RAMYA RAJAGOPALAN.A Study InScarlet.Science History Institute.2018

Association of Warfarin Use With LowerOverall Cancer Incidence Among Patients Older Than 50 Years.2017.11