作者單位 上海交通大學附屬胸科醫(yī)院心臟中心
心房顫動（房顫）是臨床最常見的心律失常。房顫患者腦卒中的風險顯著上升，抗凝治療能有效降低這一風險，但出血風險也會相應(yīng)升高。作為口服抗凝藥（oral anticoagulants, OAC）的替代，左心耳封堵（left atrial appendage closure, LAAC）在高出血風險和抗凝不耐受患者中有著得天獨厚的優(yōu)勢，一經(jīng)問世便引起學界廣泛關(guān)注，并逐漸發(fā)展成為房顫綜合治療中重要的一環(huán)。2019年，左心耳封堵繼續(xù)在探索和爭議中成長。我們欣喜地看到多項重磅研究結(jié)果出爐，指南共識細化更新。同時我們也清醒地認識到，多個關(guān)鍵科學問題仍亟待解決，規(guī)范化治療勢在必行。在此，筆者對過去一年左心耳封堵領(lǐng)域的“大事記”作一總結(jié)梳理，站在歷史的視角上，展望左心耳封堵新的十年。
血栓大數(shù)據(jù)發(fā)布，循證新證據(jù)夯實
房顫所引發(fā)的腦卒中源于左心房內(nèi)血栓的脫落，上世紀九十年代的經(jīng)典研究已顯示，非瓣膜性房顫患者90%以上的血栓位于左心耳，這是左心耳封堵的循證醫(yī)學基礎(chǔ)。2019年，真實世界最大樣本量房顫/房撲患者的血栓大數(shù)據(jù)分析結(jié)果發(fā)布。研究共納入1,420名準備行心臟電復律的房顫/房撲患者，術(shù)前心超檢查共發(fā)現(xiàn)87名（6.13%）患者有左心房血栓，這些患者無一例外，均存在左心耳內(nèi)血栓，發(fā)生率為100%。另分別有1例和3例患者被發(fā)現(xiàn)伴發(fā)了左心房或右心耳血栓。這一結(jié)果充分說明左心耳是房顫腦卒中血栓的源頭，歷經(jīng)二十余年，LAAC預防房顫所致腦卒中的循證醫(yī)學基礎(chǔ)再次得到力證。
多項隨訪結(jié)果接踵而至，LAAC長期獲益令人振奮
2019年12月， LAAC樣本量最大、隨訪時間最長的注冊研究CAP和CAP2（Continued Access to Protect AF/Prevail）在JACC主刊發(fā)表了其五年隨訪結(jié)果。兩項研究分別納入了566/578名患者，平均隨訪時間為50.1/50.3個月，平均CHA2DS2-VASc評分為3.88/4.51?？傮w手術(shù)成功率高達94%。五年隨訪結(jié)果顯示，兩組患者出血性卒中事件均顯著降低，分別為0.17/100和0.09/100患者年，缺血性卒中的發(fā)生率為1.30/100和2.20/100患者年。全因卒中相比基于CHA2DS2-VASc評分的預測值顯著降低了78%和69%。這一研究結(jié)果充分揭示了LAAC的安全性和有效性，可作為房顫血栓高危人群的優(yōu)選治療。
封堵與抗凝，兩者的長期獲益究竟孰優(yōu)孰劣？2019年10月，JAHA雜志發(fā)表了PROTECT-AF和PREVAIL研究五年隨訪的臨床凈獲益（net clinical benefit, NCB）分析。NCB涵蓋了死亡、大出血、缺血性卒中、心包積液等主要臨床終點事件，根據(jù)事件的致殘程度經(jīng)加權(quán)計算后得出，能較為全面地反映兩種不同方案的綜合收益。結(jié)果顯示，早期華法林的NCB稍優(yōu)，這可能與LAAC圍術(shù)期并發(fā)癥有關(guān)，但差異不具有統(tǒng)計學意義。在術(shù)后1-2年，Watchman封堵器的NCB逐漸與華法林持平，之后則持續(xù)優(yōu)于華法林，差異具有統(tǒng)計學意義，LAAC長期獲益優(yōu)勢顯著。
真實世界研究結(jié)果同樣喜人。JAMA子刊2019年10月發(fā)表了迄今為止左心耳封堵最大規(guī)模的真實世界研究一年隨訪結(jié)果。研究納入了2015至2017年間美國醫(yī)保系統(tǒng)中所有接受LAAC的65歲以上患者共計13627人，平均年齡78歲，75歲以上高齡患者占到69%，平均CHA2DS2-VASC評分達4.3。一年內(nèi)僅有1.2%的患者因缺血性卒中或TIA接受再入院治療，缺血性事件的發(fā)生率與預期值相比下降60%以上。相較既往的RCT研究（PROTECT-AF和PREVAIL），入組患者更為高危，而卒中發(fā)生率卻更低，為LAAC在真實世界患者中的應(yīng)用增添了強有力的證據(jù)。
DRT焦點效應(yīng)凸顯，術(shù)后抗栓仍待規(guī)范
2018年Fauchier等開展的法國多中心研究顯示，LAAC術(shù)后裝置相關(guān)血栓（device-related thrombosis, DRT）的年發(fā)生率高達7.2%，一時引起業(yè)內(nèi)的強烈震動和廣泛熱議。彼時起，左心耳封堵究竟是“治栓”還是“致栓”的爭論便從未停止。2019年，DRT的焦點效應(yīng)愈發(fā)凸顯，成為LAAC術(shù)后管理的重中之重，關(guān)于抗栓方案的探索也逐步深入。2019年6月，JACC介入子刊在同一期雜志中連續(xù)發(fā)表兩篇關(guān)于DRT及LAAC術(shù)后抗栓方案的研究，話題熱度可見一斑。S?ndergaard等將六項Watchman封堵器大型臨床研究（PROTECT-AF、PREVAIL、CAP、CAP2、ASAP和EWOLUTION）中的患者分為抗凝和抗血小板（抗板）兩組，根據(jù)患者基線情況以2：1的比例進行傾向配對比較，結(jié)果顯示，盡管抗板的DRT發(fā)生率（3.1%）高于抗凝（1.4%），但兩種策略的血栓和大出血事件發(fā)生率類似。即對于高出血風險或無法耐受抗凝的患者，LAAC術(shù)后直接抗血小板治療可能是安全有效的。需要注意的是，研究中患者多采用雙抗治療，單抗的療效和安全性有待驗證。此外，僅有極少數(shù)患者使用了新型口服抗凝藥（Novel oral anticoagulants, NOAC），在NOAC已成為房顫抗凝首選的大背景下，真實世界中的情景無疑更為復雜多變。
針對LAAC術(shù)后多元化的抗栓方案，Saw等基于現(xiàn)有研究逐一做了詳細的介紹，并對DRT的危險因素、影像學評價及預后治療等做了全面的闡述。作者認為，在現(xiàn)有證據(jù)支持下，術(shù)后抗凝或雙抗是較為安全有效的，并根據(jù)患者能否耐受短期足量抗凝治療，推薦了兩大類共五種抗栓方案，可參照患者的出血風險及術(shù)者喜好進行選擇，具有一定的指導意義。有趣的是，推薦方案中抗凝藥物均選用了NOAC而非華法林，從中可以一窺未來術(shù)后抗栓的潮流。但目前的證據(jù)仍主要來自回顧性注冊研究，邁入2020年代，我們期待PINNACLE FLX、ASAP-TOO等隨機化研究的結(jié)果能帶來新的啟示。正如冠脈介入術(shù)后抗血小板治療的變革從未停止，LAAC術(shù)后抗栓方案的優(yōu)化也決非一朝一夕或一個標答那么簡單，需要我們寧心靜氣、持續(xù)探索。
指南共識持續(xù)更新，LAAC邁向規(guī)范化發(fā)展
2019年，多部國際指南和共識更新，對左心耳封堵術(shù)的適應(yīng)證、器械操作、影像學評估及相關(guān)技巧給予了具體建議。2019年ACC/AHA/HRS房顫綜合管理指南將LAAC列為Ⅱb類推薦，用于高卒中風險、不能耐受長期抗凝治療的非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation, NVAF）患者的卒中預防。2019年歐洲左心耳封堵專家共識將LAAC的臨床應(yīng)用場景進一步細分為五種，分別為可以耐受長期口服抗凝藥（oral anticoagulants, OAC）的NVAF患者、OAC禁忌的患者、OAC后出血風險增高的患者、各類原因造成OAC依從性差的患者以及一些特殊情況。在多種治療方式可選的當代房顫綜合管理模式下，嚴格掌握手術(shù)適應(yīng)證，精準篩選高?；颊叱蔀樾碌囊?，房顫的個性化診療理念已初步形成。此外，共識詳細講解了Watchman、Amulet等不同封堵器的具體操作，并提出影像學評估規(guī)范，強調(diào)了LAAC流程標準化的重要性。
作為我國左心耳封堵領(lǐng)域最為權(quán)威的指導性文件，《中華醫(yī)學會心血管病學分會關(guān)于左心耳封堵預防心房顫動卒中的專家共識（2019）》年末剛剛在《中華心血管病雜志》重磅發(fā)布?！豆沧R》對左心耳多種器械的操作應(yīng)用，影像學指導評估，并發(fā)癥識別處理，圍術(shù)期和術(shù)后用藥、管理及隨訪等多方面內(nèi)容，在現(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)和臨床實踐經(jīng)驗基礎(chǔ)上，給予了“適合”、“不確定”和“不適合”三種不同等級的推薦，并通過紅、黃、綠三色區(qū)分，一目了然?！豆沧R》在多個方面獨具創(chuàng)新，例如在左心耳封堵適應(yīng)證的推薦上，不再囿于Ⅱa或Ⅱb適應(yīng)證的討論，而是根據(jù)患者的卒中風險評分高低，是否存在長期抗凝禁忌、出血事件和出血風險等具體臨床情形給予不同級別的推薦。在“全麻還是局麻”和“DRT”等一些尚存爭議的焦點問題上，專家組也在綜合分析研究證據(jù)及充分討論后，給出了具體的建議?！豆沧R》首次提出根據(jù)患者腎功能情況（GFR≥30ml/min或＜30ml/min）和出血風險（HAS-BLED＜3分或≥3分）給予個性化的抗栓治療，并建議進行規(guī)范的影像學隨訪?！豆沧R》的出臺標志著我國左心耳封堵事業(yè)翻開了新的篇章，合理、規(guī)范、標準化的目標將成為左心耳封堵源源不竭的動力。
總結(jié)
過去十年見證了左心耳封堵術(shù)的飛速發(fā)展，以我國為例，從起初少數(shù)幾個單位、一兩種封堵器的摸索嘗試，到如今200余家中心，破萬例的臨床實踐。這項技術(shù)正以前所未有的聲勢引領(lǐng)著房顫卒中預防的變革。同時，伴隨著手術(shù)適應(yīng)證細化明確，指南共識推薦等級提升，封堵器械不斷改良創(chuàng)新，可以預見，未來十年左心耳封堵仍將大踏步前進。但在高速發(fā)展的過程中，我們也必須直視問題，如不同地區(qū)技術(shù)水平差異較大，手術(shù)操作、影像學評估仍存在許多不規(guī)范的地方，術(shù)后抗栓管理與隨訪不到位等等。步入2020，左心耳封堵即將邁入自己的二十韶華，站在新的起點上，我們更應(yīng)篤行致遠、砥礪前行；著力解決關(guān)鍵科學問題，倡導標準規(guī)范治療模式，推動房顫綜合管理以及左心耳封堵技術(shù)的不斷前進，為更多房顫患者帶去福音。